Efectos del aluminio en la tiroides

El aluminio (Al) es un elemento ubicuo ampliamente difundido en el medio ambiente. La expansión del uso de Al en aplicaciones industriales y domésticas ha expuesto altamente a los seres humanos a su toxicidad. El Al puede acumularse en regiones vulnerables del cerebro y se ha asociado fuertemente con una serie de enfermedades neurodegenerativas (encefalopatía por diálisis, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades de Parkinson y Alzheimer) [1].

Recientemente ha surgido una función para el Al como disruptor de ciertos sistemas endocrinos. Por ejemplo, está bien establecido que el Al puede clasificarse como un metaloestrógeno [2,3].

Se informó que en un grupo de 227 individuos con exposición ocupacional al aluminio, los valores de la hormona estimulante de la tiroides (tirotropina, TSH) se redujeron después de 1 año de trabajo y disminuyeron aún más 6 meses después [4]. Este hallazgo sugiere que el Al puede alterar la regulación endocrina pituitaria de la glándula tiroides.

El objetivo del presente trabajo fue dilucidar si el Al puede considerarse un disruptor tiroideo en ratas adultas. Referidas a modelos animales, las áreas básicas de interferencia de sustancias químicas en el metabolismo tiroideo son: inhibición de la captación de yoduro en la membrana celular del tirocito mediante el bloqueo del transportador NIS; inhibición de la síntesis mediante la tiroperoxidasa; unión de la proteína de transporte TTR en el torrente sanguíneo; catabolismo hepático de fase II alterado por el metabolismo de la glucuronosiltransferasa y sulfotransferasa de T3 y T4; alteración del metabolismo de T4 regulado por la desyodasa; y alteraciones del transporte a través de las membranas celulares y alteración de los receptores de HT en las células diana [8,20]. En particular para el Al, se analizaron aquí algunos de los mecanismos principales.

El principal hallazgo fue que los niveles circulantes de T4 libre y TSH, los marcadores más sensibles de la función tiroidea en mamíferos [21], no se vieron afectados por el Al, independientemente de los efectos observados en la captación de yoduro. De acuerdo con nuestros resultados, la acumulación de yoduro radiomarcado por la tiroides disminuyó en ratas tratadas con Al (Fig. 1A). A pesar de que el Al no puede actuar como competidor directo del yodo [6], aun así, podría alterar indirectamente la función del simportador de yoduro de sodio (NIS). Este sistema de transporte mueve los iones de yodo del torrente sanguíneo a la célula epitelial de los folículos tiroideos y trabaja sincrónicamente con la Na/K-ATPasa que expulsa los dos iones Na cargados junto con el yodo, para mantener el equilibrio electroquímico de la célula.

Se ha demostrado que el Al inhibe la Na/K-ATPasa en sinaptosomas de la corteza cerebral y homogeneizados renales de ratas expuestas al Al. Ocurrió una inhibición de la actividad de la Na/K-ATPasa, precediendo posibles alteraciones en la expresión de subunidades catalíticas, depleción de energía celular y trastornos en la integridad de la membrana celular. La disminución de la actividad total de Na/K-ATPasa se aseguró por la inhibición parcial de isoenzimas que contienen subunidades α1-, α 2- y α 3 [22,23]. Dado que la energía necesaria para producir el gradiente de Na, que sirve como fuerza impulsora para el transporte de iones de yodo por el NIS, es proporcionada por la Na/K-ATPasa [5], una falla de esta enzima puede conducir a la disminución de la captación de yodo por los tirocitos. Además, el aumento del nivel de TBARS tiroideos en el grupo tratado con Al (Fig. 2) estaría indicando un cierto grado de estrés oxidativo del tejido tiroideo, lo que puede contribuir a perjudicar la actividad del NIS debido al desorden de la membrana celular implicado [17,24]. Aunque una pequeña cantidad de Al se encontró en el tejido tiroideo del grupo tratado con Al, no es posible conocer su distribución interna: dentro o fuera de los folículos (tejido parafolicular). Incluso esto último, el Al aún puede ejercer su acción en la membrana basal de los tirocitos.

La menor disponibilidad de yodo dentro de los tirocitos puede explicar por sí misma la caída de los niveles séricos totales de T3 y T4, aunque un efecto sobre la secreción hormonal a través de la membrana basal al torrente sanguíneo, como sugiere la disminución de la pendiente de las liberaciones de 125I- de la glándula tiroides en ratas tratadas con Al, no puede descartarse. Sin embargo, los mecanismos de secreción de HT en la membrana basolateral y en el(los) canal(es) involucrado(s) no se han caracterizado [5].

No obstante, el impacto global de esta reducción en los niveles circulantes totales de HT producidos por el Al sobre el sistema regulador endocrino de la tiroides parece no ser importante, ya que el nivel de TSH permaneció inalterado.

Los niveles circulantes de HT se mantienen dentro de un rango relativamente estrecho en gran parte por una relación de retroalimentación negativa entre los niveles circulantes de HT y los de TSH [7,25]. Los HT parecen ejercer este efecto actuando en un subtipo del receptor de HT (TRβ2), que se expresa en la glándula pituitaria y en el núcleo paraventricular hipotalámico, y parece ser el mediador predominante de la acción de retroalimentación negativa de los HT sobre la TSH. Así, los productos químicos ambientales que interactúan con los TR afectarán este sistema de retroalimentación negativa si, y solo si, interactúan con la isoforma TRβ2 [26]. No hay evidencia de que el Al sea capaz de realizar tal interacción.

Una cuestión importante a tener en cuenta para explicar esta falta de respuesta del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HPT) en ratas tratadas con Al es que, aunque los niveles circulantes de HT se mantienen generalmente dentro de un rango estrecho, el rango es mucho más estrecho para un individuo que para la población, y la genética individual es uno de los principales contribuyentes para definir el punto de ajuste alrededor del cual se regula el eje HPT [26]. Así, la variabilidad observada en las medidas de HT totales entre los grupos tratado con Al y control sería relativizada.

El escenario implantado por nuestros resultados es una reducción del total de HT sin variación de los niveles séricos de T4 libre y TSH en el grupo tratado con Al. Para encontrar una posible explicación, necesitamos analizar los factores que regulan la vida media sérica de los HT.

La larga vida media sérica de T4, en comparación con otras hormonas, es en gran parte el resultado de la fuerte unión no covalente a tres proteínas de unión principales: TBG, TTR y albúmina [7,8]. El T4 unido está en rápido equilibrio con el T4 no unido o libre que está disponible para la captación celular. Como el T4 está más ávidamente unido a estas proteínas, tiene una vida media mucho mayor que el T3. Los productos químicos que pueden desplazar el HT de estas proteínas de unión pueden causar una disminución muy rápida (en un período de minutos) en los niveles de hormonas séricas (unidas y libres), en combinación con su capacidad para aumentar la depuración biliar mediante la inducción de enzimas de fase I-III [27]. La principal vía de depuración de HT del suero es por conjugación con ácido glucurónico o sulfato [8]. El receptor constitutivo de androstano y el receptor X de pregnano desempeñan papeles centrales en la depuración inducida por xenobióticos de T3 y T4 y la capacidad subsecuente de las sustancias químicas ambientales para reducir las concentraciones séricas de estas hormonas [26]. En el caso del Al, parece improbable un efecto de desplazamiento de los HT de sus proteínas de unión, ya que la reducción de los HT totales no fue tan marcada y, además, el T4 libre no se alteró; relacionado con esto, la tasa de excreción biliar del 125I−, utilizada como índice de catabolismo hepático de los HT, no se modificó por el Al. Entonces, el Al no alteraría sustancialmente la vida media de los HT.

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