Efeitos do alumínio na tireóide

O alumínio (Al) é um elemento ubíquo amplamente difundido no meio ambiente. A expansão do uso de Al em aplicações industriais e domésticas tornou os seres humanos altamente expostos à sua toxicidade. O Al pode se acumular em regiões vulneráveis ​​do cérebro e tem sido fortemente associado a uma série de doenças neurodegenerativas (encefalopatia por diálise, esclerose lateral amiotrófica, doenças de Parkinson e Alzheimer) [1].

Um papel para o Al como disruptor de certos sistemas endócrinos surgiu recentemente. Por exemplo, está bem estabelecido que o Al pode ser classificado como um metaloestrogênio [2,3].

Foi relatado que em um grupo de 227 indivíduos com exposição ocupacional ao alumínio, os valores do hormônio estimulante da tireóide (tirotropina, TSH) foram reduzidos após 1 ano de trabalho e ainda diminuíram 6 meses depois [4]. Este achado sugere que o Al pode alterar a regulação endócrina pituitária da glândula tireoide.

O objetivo do presente trabalho foi elucidar se o Al pode ser considerado um disruptor da tireoide em ratos adultos. Referidas a modelos animais, as áreas básicas de interferência de substâncias químicas no metabolismo da tireoide são: inibição da captação de iodeto na membrana celular do tireócito via bloqueio do transportador NIS; inibição da síntese via tireoperoxidase; ligação da proteína de transporte TTR na corrente sanguínea; catabolismo hepático de fase II alterado pelo metabolismo da glucuronosiltransferase e sulfotransferase de T3 e T4; alteração do metabolismo do T4 regulado pela desiodase; e alterações do transporte através das membranas celulares e alteração dos receptores de TH nas células alvo [8,20]. Em particular para Al, alguns dos principais mecanismos foram analisados ​​aqui.

O principal achado foi que os níveis circulantes de T4 livre e TSH, os marcadores mais sensíveis da função tireoidiana em mamíferos [21], não foram afetados pelo Al, independentemente dos efeitos observados na captação de iodeto. De acordo com nossos resultados, o acúmulo de iodeto radiomarcado pela tireóide foi diminuído em ratos tratados com Al (Fig. 1A). Apesar do Al não poder atuar como concorrente direto do iodo [6], mesmo assim, poderia alterar indiretamente a função do simportador de iodeto de sódio (NIS). Este sistema de transporte move os íons iodo da corrente sanguínea para a célula epitelial dos folículos tireoidianos, e trabalha sincronicamente com a Na/K-ATPase que expele os dois íons Na carregados junto com o iodo, a fim de manter o equilíbrio eletroquímico da célula.

Foi demonstrado que o Al inibe a Na/K-ATPase em sinaptossomas do córtex cerebral e homogeneizados renais de ratos expostos ao Al. Ocorreu inibição da atividade da Na/K-ATPase, precedendo possíveis alterações na expressão de subunidades catalíticas, depleção de energia celular e distúrbios na integridade da membrana celular. A diminuição da atividade total de Na/K-ATPase foi assegurada pela inibição parcial de isoenzimas contendo subunidades α1-, α 2- e α 3 [22,23]. Uma vez que a energia necessária para produzir o gradiente de Na, que serve como força motriz para o transporte de íons iodo pelo NIS, é fornecida pela Na/K-ATPase [5], uma falha dessa enzima pode levar à diminuição da captação de iodo pelos tireócitos. Além disso, o aumento do nível de TBARS tireoidiano no grupo tratado com Al (Fig. 2) estaria indicando certo grau de estresse oxidativo do tecido tireoidiano, o que pode contribuir para prejudicar a atividade do NIS devido ao desarranjo da membrana celular implicado [17,24] . Embora uma pequena quantidade de Al tenha sido encontrada no tecido tireoidiano do grupo tratado com Al, não é possível conhecer sua distribuição interna: dentro ou fora dos folículos (tecido parafolicular). Mesmo este último, o Al ainda pode exercer sua ação na membrana basal dos tireócitos.

A menor disponibilidade de iodo dentro dos tireócitos pode explicar por si só a queda dos níveis séricos totais de T3 e T4, embora um efeito sobre a secreção hormonal através da membrana basal na corrente sanguínea, como é sugerido pela diminuição da inclinação das liberações de 125I- da glândula tireóide em Al- ratos tratados, não pode ser descartada. No entanto, os mecanismos de secreção de HT na membrana basolateral e no(s) canal(is) envolvido(s) não foram caracterizados [5].

No entanto, o impacto global desta redução nos níveis circulantes totais de HT produzidos pelo Al sobre o sistema regulador endócrino da tireoide parece não ser importante, uma vez que o nível de TSH permaneceu inalterado.

Os níveis circulantes de THs são mantidos dentro de uma faixa relativamente estreita em grande parte por uma relação de feedback negativo entre os níveis circulantes de THs e os de TSH [7,25]. Os HTs parecem exercer esse efeito agindo em um subtipo do receptor de TH (TRβ2), que é expresso na glândula pituitária e no núcleo paraventricular hipotalâmico, e parece ser o mediador predominante da ação de feedback negativo dos HT sobre o TSH. Assim, os produtos químicos ambientais que interagem com os TRs afetarão esse sistema de feedback negativo se, e somente se, eles interagirem com a isoforma TRβ2 [26]. Não há evidências de que Al seja capaz de realizar tal interação.

Uma questão importante a ser levada em consideração para explicar essa falta de resposta do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT) em ratos tratados com Al é que, embora os níveis circulantes de THs sejam geralmente mantidos dentro de uma faixa estreita, a faixa é muito mais estreita para um indivíduo do que para a população, e a genética individual é um dos principais contribuintes para definir o ponto de ajuste em torno do qual o eixo HPT é regulado [26]. Assim, a variabilidade observada nas medidas de HTs totais entre os grupos tratado com Al e controle seria relativizada.

O cenário implantado pelos nossos resultados é uma redução do total de HTs sem variação dos níveis séricos de T4 livre e TSH no grupo tratado com Al. Para encontrar uma possível explicação, precisamos analisar os fatores que regulam a meia-vida sérica dos HTs.

A longa meia-vida sérica do T4, quando comparada a outros hormônios, é em grande parte o resultado da forte ligação não covalente a três proteínas de ligação principais: TBG, TTR e albumina [7,8]. O T4 ligado está em rápido equilíbrio com o T4 não ligado ou livre que está disponível para captação celular. Como o T4 está mais avidamente ligado a essas proteínas, ele tem uma meia-vida muito maior do que o T3. Os produtos químicos que podem deslocar o TH dessas proteínas de ligação podem causar um declínio muito rápido (em um período de minutos) nos níveis de hormônios séricos (ligados e livres), em combinação com sua capacidade de aumentar a depuração biliar pela indução de enzimas de fase I-III [27]. A principal via de depuração de HT do soro é por conjugação com ácido glicurônico ou sulfato [8]. O receptor constitutivo de androstano e o receptor X de pregnano desempenham papéis centrais na depuração induzida por xenobióticos de T3 e T4 e a capacidade subsequente de substâncias químicas ambientais para reduzir as concentrações séricas desses hormônios [26]. No caso do Al, parece improvável um efeito de deslocamento dos THs de suas proteínas de ligação, uma vez que a redução dos THs totais não foi tão marcante e, além disso, o T4 livre não foi alterado; relacionado a isso, a taxa de excreção biliar do 125I−, utilizada como índice de catabolismo hepático dos HTs, não foi modificada pelo Al. Então, o Al não alteraria substancialmente a meia-vida dos THs.

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